Изследователи от Чикагския университет са разработили модулна имунотерапия за рак, която може да се включва, изключва или препрограмира, за да атакува различни видове рак, съобщиха от университета.
Обещаващи първоначални резултати от тестове, публикувани в Science Advances, демонстрират „универсална“ функция, изградена върху платформа с химерен антигенен рецептор (CAR). Това би могло да направи имунотерапията по-безопасна и по-лесна за адаптиране към всеки пациент, променяйки драстично ландшафта на лечението на някои видове рак.
При CAR-T-клетъчната терапия собствените имунни клетки на пациента се събират и генетично се модифицират, за да разпознават специфичен туморен антиген и да атакуват раковите клетки. Въпреки че CAR-T-клетъчната терапия е показала забележителни резултати при някои видове рак на кръвта, тя среща трудности при солидни тумори. Предизвикателствата ѝ включват лошо проникване в тумора, токсични странични ефекти, развитие на механизми на резистентност и сложния, специфичен за пациента инженерен процес, необходим за всяко лечение.
Традиционните CAR-T-клетки разчитат на фиксиран антиген-свързващ домейн, което означава, че те могат да се насочат само към един тип раков антиген – специфичен протеин, който маркира туморните клетки за атака. Потенциалната токсичност на терапията се дължи и на факта, че една CAR-T-клетка опакова както механизма за насочване, така и за атака в една голяма конструкция.
Освен това, туморите често показват антигени в различна степен и могат да избегнат CAR-T-клетъчната терапия, като загубят целевите протеини.
За да направят терапията по-безопасна и по-адаптивна, изследователи от Чикагския университет разработиха нова „разделена“ система, наречена GA1CAR. Тя използва инженерни имунни клетки с докинг сайт, който може да получава актуализирана информация за насочване към тумора под формата на краткоживеещи антителни фрагменти, известни като Fab фрагменти.
Тези Fab фрагменти са проектирани да създадат силна, но обратима връзка. Без Fab фрагмента GA1CAR-T клетките остават неактивни – неспособни да разпознават или атакуват цели. Това дава на клиницистите прецизен контрол върху това как, кога и къде проектираните клетки атакуват рака.
„Тази нова CAR-T система действа като устройство „plug-and-play“ („включи и играй“)“, каза съавторът Антъни Косиакоф – професор по биохимия и молекулярна биология в Otho SA Sprague. „Чрез проста смяна на фрагмента на антитялото [Fab] можем да пренасочим същите CAR-T-клетки към атака на различни ракови цели с по-голяма безопасност и гъвкавост“, допълва той.
Едно от основните ограничения на традиционната CAR-T-клетъчна терапия е токсичността. Системата GA1CAR осигурява превключвател за „включване/изключване“ за повишена безопасност.
„В нашата система, насочващият Fab има кратък полуживот – около два до три дни в кръвообращение. Ако има страничен ефект, можем да спрем прилагането на Fab и по същество да „паузираме“ терапията, без да премахваме CAR-T клетките от пациента“, обясни научната асистентка проф. Айноа Арина.
Освен безопасността, гъвкавият дизайн на системата GA1CAR предлага бързо пренасочване. Клиницистите могат да приложат един Fab, за да атакуват специфичен туморен антиген, и по-късно да преминат към друг, ако туморът еволюира или развие резистентност, без да генерират нови CAR-T-клетки.
Тази гъвкавост е особено ценна при солидни тумори, където хетерогенността на тумора – наличието на множество антигени в рамките на един и същ тумор – ограничава ефективността на терапиите с единична цел.
В животински модели на рак на гърдата и яйчниците GA1CAR-T-клетките са били в състояние да откриват и атакуват тумори, като са използвали различни антитела, насочени към специфични маркери върху раковите клетки. Тези маркери често се намират във високи количества върху определени ракови клетки, така че насочването към тях помага на клетките да разпознават и унищожават туморите по-ефективно.
С по-нататъшни усъвършенствания, системата GA1CAR би могла да служи като универсална платформа за прецизна имунотерапия на рак – подходяща за широк спектър от ракови заболявания и потенциално други заболявания.
Коментари