Навлиза ли лабораторната медицина у нас в нова ера и как високите технологии променят битката с най-тежките заболявания? Кога обикновените кръвни изследвания не са достатъчни и се налага проследяване на целия белтъчен профил на пациента? За възможностите на тандемната масспектрометрия, новите биомаркери, които могат да предскажат рак или Алцхаймер години преди първите симптоми, и защо здравната ни култура трябва да изпревари страха, разговаряме с проф. д-р Добрин Свинаров, дмн – началник на Централната клинична лаборатория към УМБАЛ „Александровска“, МФ, МУ – София. Той има три специалности – клинична лаборатория, фармакология, клинична фармакология и терапия. Бил е национален консултант по клинична лаборатория, член на Комисията по позитивен лекарствен списък към МЗ и на Групата за научни съвети към Европейската лекарствена агенция. Член и ръководител на научни проекти, финансирани от МОН, МУ, Фондация Фолксваген и индустрията. Носител на всички най-престижни награди на МУ – София, автор на повече от 350 труда – монографии, глави от книги и учебници, научни статии, рационализации, изобретения и патенти. Носител е на национални и международни отличия.
Кои са най-значимите промени в лабораторната медицина през последните години?
Лабораторната медицина е една от магистралите, по които постиженията в медицинската наука навлизат в клиничната практика. Новите технологии са в три основни направления.
Първо, известната революция за анализа на нуклеинови киселини, която ние наричаме молекулна диагностика. Тук става въпрос за анализ на нуклеинови киселини – ДНК, РНК и техните разновидности, които направиха революция в две основни диагностични и терапевтични области – микробиологията и онкологията.
Съвременната микробиология не може без тандемна масспектрометрия и без молекулна диагностика.
Съвременната онкология разчита на подбора на пациенти и на лекарства с помощта на този тип технологии. Следователно, основната революция, която започна с откриването на ДНК от Уотсън и Крик през 1953 г., с откриването на полимеразната верижна реакция през 1984 г. сега е в разцвет и определя едно от основните направления за прогрес в медицината изобщо през лабораторната медицина.
Второто направление, което представлява нова технология с нови възможности, е масспектрометричната технологична система. Неслучайно отпреди повече от десет години ние наричаме масспектрометрията клинична масспектрометрия, защото тя така навлезе в медицинската практика, че без нея е невъзможно да си представим съвременната фина диагностика и терапия. Тандемната масспектрометрия е много мощна технология, която дава възможност да се изследват на молекулно равнище цели метаболитни вериги и профили, а не само единични лабораторни показатели.
Още през 2008 г. става ясно, че изследването на тестостерон например при жени и при деца с имунохимичните методи на автоматични платформи е крайно ненадеждно. Американците го нарекоха „Educated Guess“ (образована догадка) и препоръчаха този тип изследвания да се реализират с масспектрометрични технологии.
Както споменах, масспектрометрията революционизира микробиологията.
За да се получи идентификация на причинителя с класически методи – бактериален щам или други причинители, е необходимо да изминат 24, 48, а понякога 72 часа заедно с антибиограмата. На настоящия етап тандемната масспектрометрия дава резултата за минути с изключителна производителност и с много по-висока надеждност на получените резултати. Нейното ограничение засега е, че тя не може едновременно с бързата и надеждна идентификация да представи резултати за чувствителността на причинителя към съответните терапевтични препарати.
Следователно, от дни и часове технологията масспектрометрия направи диагностиката за минути. При това с невероятна производителност. Възможно е на всяка минута да излиза резултат. Възможно е 400, 800, 1000, 2000 проби да бъдат изследвани в един работен ден. Така че едното основно направление на масспектрометрията в лабораторната медицина е микробиологията.
Друго не по-малко значимо направление на масспектрометрията е изследването на нови показатели в клиничната лаборатория.
Голямо предимство в областта на лабораторната медицина е възможността чрез масспектрометрия да се изследват показатели, които са в изключително ниски концентрации – като хормоните например.
Днес вече сме в състояние в една-единствена проба да изследваме целия стероиден профил. Виждаме пълната ос – всички мъжки и женски полови хормони, както и всички надбъбречни стероидни хормони, заедно с техните основни предшественици и екскреторни продукти.
От едно кръвно изследване?
От една десета милилитра серум. За 10 минути излиза резултатът с възможността да проследим цели метаболитни вериги и да влезем невероятно дълбоко в интимните механизми на болестта и на здравето.
А третото направление са клетъчносортиращите платформи, които ни дават представи за отклоненията в клетъчната биология в различните нозологични единици.
Всички тези изследвания прилагат ли се в България?
Да, но не е така масово разгърнато. В болниците у нас медицинската дейност се диктува от клиничните пътеки, които отдавна се използват неправилно като финансов инструмент. Когато дадена клинична пътека не изисква такива високоспециализирани изследвания, те просто не се назначават.
Кои нови биомаркери са най-перспективни и за кои заболявания могат да променят диагностиката, прогнозата или проследяването на пациента?
С удължаването на човешкия живот съвременният свят се изправя пред сериозното предизвикателство на дегенеративните заболявания. Сърдечносъдовите проблеми, инфарктът, инсултът и диабетът тип 2 са сред основните заплахи днес. В този контекст новите биомаркери са от ключово значение. Те позволяват не само ранна диагностика, но и обективна превенция на тези състояния, което е решаващо за управлението им и за ограничаване на тяхното въздействие върху здравето на населението.
При невродегенеративните процеси един от най-големите бичове е болестта на Алцхаймер. Тя е различна от старческата деменция и може да засегне хора в по-млада възраст.
Еволюцията на лабораторната диагностика тук извървя дълъг път. В началото диагностицирахме състоянието едва в напреднала фаза. Когато симптомите вече са разгърнати обаче, съвременната медицина не разполага с дефинитивно лечение, което да възстанови напълно здравето. Имаме само терапия, която модифицира заболяването и забавя неговата прогресия. Ето защо, голямото предизвикателство е да открием маркери за възможно най-ранна диагностика.
Най-напред показателите се изследваха в цереброспинална течност (ликвор), която се взема чрез лумбална пункция. Това е изключително труден и инвазивен достъп, който не може да бъде масов или скринингов. Освен това тези показатели ни даваха диагноза, но не и тенденция за появата на заболяването преди проявата на първите симптоми.
Вторият етап от лабораторната диагностика вече пренесе диагностиката в кръвта. Днес разполагаме с кръвни маркери, които улавят началните фази на заболяването. Те все още са диагностични, но откриването им в много по-ранен етап дава повече възможности за забавяне на прогресията.
В какво тогава е длъжник съвременната лабораторна медицина? В това, че трябва да открие биомаркери, които предсказват самия риск от развитие на Алцхаймер – т. нар. предиктивни (или предсказващи) биомаркери.
Идеята е да предвидим дали напълно здрав човек рискува да развие невродегенеративно заболяване след две, пет или десет години. Проучванията в тази посока са изключително интензивни. Най-обещаващи са технологиите, базирани на анализ на нуклеинови киселини и масспектрометрия, които вече дават предварителни резултати, подлежащи на клинично валидиране.
А в България правим ли такива проучвания?
В България правим проучвания на новите биомаркери, но фундаменталната наука изисква изключителни инвестиции. Бюджетът на Фонд „Научни изследвания“ и на здравното министерство е толкова оскъден, че не позволява субсидирането на мащабни проекти. Единственият ни шанс е чрез европейски програми и фондове. Благодарение на тях, водещи наши учени в областта на невродегенерацията могат да участват в международни изследвания за откриване на иновативни биомаркери. Същото важи и за сърдечносъдовите заболявания.
Вече разполагаме с автоматични платформи за установяване на показатели, които детерминират по-висок риск от развитие на сърдечносъдови заболявания и миокарден инфаркт. Тези маркери – като липопротеин (а), хомоцистеин и др, са масово достъпни. Те могат да предскажат още в детска и младежка възраст, че даден човек е застрашен в бъдеще. Това изисква изследване на детайлния липиден профил, съчетаващ както конвенционални, така и нововъведени лабораторни показатели.
Може ли да кажете кои нови биомаркери са от значение за ранна диагностика на онкологичните заболявания?
По отношение на профилактиката тук сме навлезли най-малко. Статистиката показва, че онкологията заема последно място по успеваемост в медицината. За сравнение – в психиатрията успеваемостта при лечението е около 60%, докато в онкологията тя средностатистически е едва 25%. Говорим за два пъти и половина по-ниска ефективност.
Вероятно това важи за определени заболявания?
Независимо от големите постижения на молекулната медицина, в изследователската дейност ние все още не сме в състояние да предскажем развитието на рака. Изключение правят само някои редки форми, които са генетично детерминирани – при тях съществуват биомаркери, чрез които болестта може да бъде диагностицирана и предотвратена навреме.
В България тези изследвания се заплащат, не се поемат от НЗОК.
За съжаление е така. Изключение правят случаите, при които се прилага съвременният подход „лекарство-тест“, но това не са изследвания за поставяне на диагноза, за откриване на рак. Става дума за високоспециализиран анализ на нуклеинови киселини и белтъчни маркери в тъкани или течни биопсии, които определят дали даден пациент ще реагира на конкретен медикамент. Тъй като тези иновативни терапии са изключително скъпоструващи, тестът е задължителен – той селектира само хората, които ще получат реален клиничен резултат. Известно е например, че между 2 и 3% от белодробните карциноми могат да бъдат напълно излекувани с такива медикаменти, но за съжаление това все още обхваща малка група от пациенти.
Понякога медикаментът и диагностичният тест се предлагат в общ пакет от самия производител. В момента у нас сериозно се разработва стратегия НЗОК или Министерството на здравеопазването да поемат всички изследвания от този тип, за да не бъдат те в тежест на болните. Засега обаче все още няма дефинитивно решение.
При кои заболявания новите биомаркери вече дават възможност за по-рано откриване и по-точна прогноза?
При сърдечносъдовите заболявания, диабет тип 2 и в цялата област на невродегенерацията.
Дотук обаче говорихме за масовите и социално значими заболявания. При редките болести и вродените грешки на метаболизма ситуацията е различна. Масовият и селективен неонатален скрининг, който съчетава ензимни методи, ДНК анализ и масспектрометрия, ни позволява да открием огромен спектър от вродени болести. Те трябва да бъдат диагностицирани в първите часове след раждането. Причината е, че натрупването на патологични метаболити вследствие на генетичния дефект бързо прави промените необратими. Ранното откриване на тези метаболитни нарушения предпазва новороденото от изключително тежки увреждания, чието последващо лечение и обгрижване изискват огромни социални и финансови ресурси от обществото.
Затова неонаталният скрининг е комплексна система. Тя включва не просто лабораторни и генетични изследвания, но и консултации, експертни заключения и тестване на близките на новороденото. При добра организация тази система ни дава възможност за реална превенция, благодарение на високочувствителните нови технологии. В България имаме принципна възможност за това, но за съжаление средствата и организацията на ниво Министерство на здравеопазването не са адекватни. Ако се сравним със Северна Македония например, у нас се скринират между 3 и 4 пъти по-малко заболявания. Дори няма нужда да се сравняваме със страни като Нидерландия, Франция или Германия. Това изоставане за съжаление все още не може да бъде преодоляно поради регулаторна несъстоятелност.
Ярък пример за тази регулаторна несъстоятелност е фактът, че в България няма призната обща специалност „лабораторна медицина“. Изследванията са разпокъсани между различни дружества и направления – медицинска генетика, вирусология, бактериология, паразитология, инфектология, трансфузионна медицина, имунология, патология, клинична лаборатория и пр. В съвременния свят всичко това е част от една обща дисциплина. Официалното ѝ въвеждане у нас ще интегрира диагностичния подход и ще създаде правилна регулаторна рамка за този тип високотехнологични изследвания.
Има ли случаи, при които нов биомаркер може да промени терапевтичното решение, а не просто да потвърди поставена диагноза вече?
Да, наличието, потвърждаването или изключването на даден биомаркер ни дава право на избор на терапия. Това отваря възможността за прилагане на най-съвременното и персонализирано лечение за конкретния пациент. Т. нар. прецизна или персонализирана медицина изцяло почива на биомаркерната диагностика.
В онкологията вече са известни над 20–25 такива двойки „лекарство-тест“, които въз основа на лабораторното изследване селектират точните пациенти за съответните медикаменти. Основният принцип на персонализираната медицина е именно този – правилният пациент да получи правилното лекарство в точното време, за да бъде излекуван.
Как е прието в медицинската наука да се нарича този подход и винаги ли изследването на даден биомаркер е абсолютно задължително преди започване на лечението?
В редица случаи изследването е строго задължително – това са споменатите двойки „лекарство-тест“. В съвременната медицина този подход се нарича съпътстваща диагностика (от международното companion diagnostics). При него лабораторният тест и медикаментът вървят ръка за ръка – едното не може без другото. Съществува обаче и още по-широк спектър от лекарства, пак основно в онкологията, при които биомаркерът не е задължителен, но е изключително информативен за лекаря. Това направление дефинираме като подпомагаща диагностика (complementary diagnostics).
Човек може би не трябва да остава с впечатлението, че само биомаркерът поставя диагноза? Какво представлява биомаркерът?
Биомаркерът е лабораторен показател, който е много тясно свързан със същността на болестния процес и отразява конкретните биохимични и патофизиологични промени в организма. Добре е да се знае, че съвсем малка част от лабораторните показатели отговарят на тези изисквания и са признати за „истински“ биомаркери. Такива например са сърдечноспецифичните тропонини и натриуретичните паптиди. Повечето от параметрите, които изследваме всекидневно – като глюкоза, креатинин, урея, пикочна киселина или ензими, всъщност са т. нар. сурогатни маркери. Те ни дават ценна информация, но нямат статута на същински биомаркери.
Медицинската диагноза е комплексна категория, включваща широк арсенал от методи – анамнеза, клиничен преглед и проследяване, образна, лабораторна, инструментална диагностика и др. Лабораторните изследвания са съществен дял от този комплекс – лабораторната медицина предоставя 70% от обективната информация за вземане на превантивни, диагностични и терапевтични решения, но лабораторните резултати не са самостоятелно достатъчни за поставяне на окончателна диагноза. Широка е например заблудата, че класическите туморни маркери са подходящи за скрининг и диагноза на раковите заболявания. С много редки изключения, изследването им без доказана туморна маса е ненужно и често – заблуждаващо. Възможно е да се установят повишени стойности без заболяване и обратно – стойности в референтни граници при наличие на тумор. Биомаркерът не поставя диагноза. Има само една нозологична единица в дефиницията, на която е включен биомаркер – поставянето на диагноза инфаркт на миокарда изисква изследване на биомаркера сърдечноспецифичен тропонин. Разбира се, и в този случай резултатите се интерпретират заедно с клиничните прояви, електрокардиографските промени и други показатели.
Извършва ли се изследване на белтъци при онкологични заболявания и в кои случаи е необходимо проследяването на целия белтъчен профил на пациента?
Това е полето, в което масспектрометрията разгръща пълния си потенциал. В класическата лаборатория ние изследваме едва 20–30 белтъка – общ белтък, албумин, алфа-1 глобулини и други. В кръвта обаче циркулират десетки хиляди белтъци. С помощта на масспектрометрията можем да изследваме целия белтъчен профил на човека – процес, известен като протеомен анализ. Засега този подход е на етап научно-технологични разработки и все още не е въведен в масовата клинична практика.
Същото важи и за нискомолекулните пептиди. Те представляват аминокиселинни последователности с по-малко молекулно тегло – до 5000 далтона, докато нагоре вече говорим за белтъци. В този смисъл пептидомиката (изследването на всички пептиди в биологичен материал като серум, плазма, ликвор или урина) и протеомиката (изследването на белтъците) ни дават възможност да открием промени в белтъчния профил на изключително ранен етап. За илюстрация ще дам един пример, публикуван преди години във водещо научно списание, който касае пациенти с чернодробен карцином.
Досега не разполагахме с маркер за ранна диагностика. Използва се един показател – алфа-фетопротеин, при който обаче над горната граница от 15 единици се отчита много широка „сива зона“ чак до 500. В този диапазон резултатът може да означава както рак, така и обикновено хронично чернодробно заболяване без наличие на злокачествена тъкан. Следователно тази „сива зона“ не ни позволява да уловим навреме прехода от хроничен процес към карцином, нито да предскажем риска от него.
Преди години учени публикуваха изследване, при което сравняват белтъчния профил на пациенти с хронични заболявания и на такива с рак на черния дроб. Чрез масспектрометрия те успяват да определят количествено не 20 или 30, а над 2500 белтъка едновременно.
И в двата случая изследват 2500 белтъка и откриват, че при пациентите с чернодробен рак около 200 от тях се различават по вид и концентрация в сравнение с хората без тумор. Нещо повече – чрез този метод учените могат да предскажат формата, появата, степента на разпространение и тежестта на онкологичния процес.
Ето защо протеомиката и пептидомиката са революционни области. Те изследват не единични маркери, а абсолютно всички метаболити от дадена група.
В съвременната лабораторна наука има и друг ключов термин – липидомика. Това е изследване на всички липидни молекули в тялото, а не само на петте или шестте показателя, които влизат в стандартния профил. По същия начин тя ни позволява да търсим ранни сигнали, предсказващи развитието на болестта.
Какво може да промени изкуственият интелект в лабораторната медицина?
Той вече я променя. Изкуственият интелект е изключително полезно средство, което трансформира начина на реализация на практическата медицина. В лабораторията неговият потенциал е огромен – дава ни възможност да анализираме огромни обеми от информация и да извеждаме същественото. Изкуственият интелект обаче няма да замени човешкия фактор. Той ще бъде безценен помощник, който селектира необходимите данни по предварително зададени показатели, анализира ги и ги представя за окончателна оценка от лекаря.
AI технологиите заемат все по-осезаемо място в нашата сфера. На всяка научна среща обсъждаме ролята на изкуствения интелект и самообучаващите се машини в лабораторната медицина. Те се използват не просто за извличане на цифрови данни, а за представяне на резултати на високо равнище, готови за медицинска интерпретация. Изкуственият интелект е мощно оръжие, което вече е трайно интегрирано в лабораторните технологии.
Какво трябва да бъде отношението ни към самите нас, за да възпитаме една по-висока здравна култура и по-често да си правим такива лабораторни изследвания?
Бих казал, че човек трябва да живее така, че изобщо да не му се налага често да си прави лабораторни изследвания. Това означава здравословен начин на живот, поддържане на оптимално тегло и непрекъсната система от физически упражнения. Вижте, нашето тяло е създадено преди хилядолетия като тяло на ловец. Ние сме биологично устроени да изминаваме огромни разстояния, за да си набавяме храна, и нашият генетичен фонд е изключително консервативен. Той не се е променил съществено оттогава насам. За съжаление обаче, днес всичко ни се поднася „на тепсия“. Ние водим начин на живот, който е в пълно противоречие с това, което биологията ни е определила като оптимално.
Следователно, първо и преди всичко трябва да се погрижим за себе си чрез рационален начин на живот. И тук не става дума за диети, а за правилна хранителна философия. Не говорим за професионален спорт, а за достатъчна, системна всекидневна двигателна активност.
Без това просто не може. Недопустимо е да дойде пациент, който тежи 140 кг и има диабет тип 2, и да каже: „Докторе, аз не мога и не искам да се движа, ти ми дай лекарства да се оправя“. На фона на една вредност, от която той няма желание да се отърве, иска да добави втора вредност. Защото медикаментите, освен положителни свойства, имат и своята токсичност и странични ефекти.
Ето защо първата стъпка е личната грижа за здравето по този естествен начин, а втората – редовното проследяване на профилактичните програми, които ни се предлагат. Те са напълно достатъчни.
В кои области е най-належащо НЗОК да включи нови програми за диагностика и превенция?
Първо и преди всичко, трябва изцяло да се оптимизира и осъвремени националният генетичен скрининг. В това отношение сме сериозно изостанали, а дейността е твърде разпокъсана. Именно оттук трябва да се започне.
Второ, паралелно с подобренията в образователната система, държавата трябва да заложи на изграждането на трайна нагласа за здравословен начин на живот още у децата. Вижте колко голям е процентът на децата със затлъстяване и с диабет тип 2. Това е тревожна тенденция, тъй като заболяване, което в миналото наричахме болест на втората и третата възраст, днес сериозно свали възрастовата си граница.
Екатерина Димитрова
Коментари