Един от най-големите рискови фактори за развитие на рак на черния дроб е диетата с високо съдържание на мазнини. Ново проучване от Масачузетския технологичен институт (MIT) разкрива как мазната диета пренастройва чернодробните клетки и ги прави по-склонни към ракови заболявания, съобщиха от MIT.
Изследователите установили, че в отговор на диета с високо съдържание на мазнини, зрелите хепатоцити в черния дроб се връщат към незряло, подобно на стволови клетки, състояние. Това им помага да преживеят стресовите условия, създадени от диетата с високо съдържание на мазнини, но в дългосрочен план ги прави по-склонни да се развият в рак.
„Ако клетките са принудени да се справят със стресов фактор, като например диета с високо съдържание на мазнини, отново и отново, те ще правят неща, които ще им помогнат да оцелеят, но с риск от повишена податливост към туморогенеза“, казва Алекс К. Шалек – директор на Института за медицинско инженерство и науки (IMES), професор JW Kieckhefer в IMES и катедрата по химия и член на Института Кох за интегративни изследвания на рака в MIT, Института Ragon към MGH, MIT и Харвард, и Института Broad към MIT и Харвард.
Изследователите също така са идентифицирали няколко транскрипционни фактора, които изглежда контролират тази реверсия, за които те смятат, че биха могли да бъдат добри мишени за лекарства, които да помогнат за предотвратяване на развитието на тумори при пациенти с висок риск.
Диетата с високо съдържание на мазнини може да доведе до възпаление и натрупване на мазнини в черния дроб, състояние, известно като стеатотично чернодробно заболяване. Това заболяване, което може да бъде причинено и от голямо разнообразие от дългосрочни метаболитни стресове – като например висока консумация на алкохол, може да доведе до чернодробна цироза, чернодробна недостатъчност и в крайна сметка до рак.
В новото проучване изследователите искали да разберат какво точно се случва в клетките на черния дроб, когато са изложени на диета с високо съдържание на мазнини – по-специално кои гени се включват или изключват, когато черният дроб реагира на този дългосрочен стрес.
За да направят това, изследователите са хранили мишки с диета с високо съдържание на мазнини и са извършвали РНК-секвениране на единични клетки от чернодробните им клетки в ключови моменти от времето, докато чернодробното заболяване е прогресирало. Това им е позволило да наблюдават промените в генната експресия, които са настъпвали с напредването на чернодробното възпаление при мишките, до образуване на тъканни белези и евентуално рак.
В ранните етапи на тази прогресия изследователите открили, че диетата с високо съдържание на мазнини е подтикнала хепатоцитите – най-разпространеният тип клетки в черния дроб, да активират гени, които им помагат да оцелеят в стресовата среда. Те включват гени, които ги правят по-устойчиви на апоптоза и по-склонни към пролиферация.
В същото време тези клетки започват да изключват някои от гените, които са критични за нормалната функция на хепатоцитите, включително метаболитни ензими и секретирани протеини.
Някои от тези промени настъпват веднага, докато други, включително спад в производството на метаболитни ензими, се изместват по-постепенно за по-дълъг период. Почти всички мишки на диета с високо съдържание на мазнини са развили рак на черния дроб до края на проучването.
Когато клетките са в по-незряло състояние, изглежда е по-вероятно те да станат ракови, ако по-късно възникне мутация, посочват изследователите.
Изследователите също така са идентифицирали няколко гена, които изглежда оркестрират промените, които връщат хепатоцитите в незряло състояние. Докато това проучване е било в ход, лекарство, насочено към един от тези гени (рецептор на тиреоидни хормони), е било одобрено за лечение на тежка форма на стеатотично чернодробно заболяване, наречено MASH фиброза. А лекарство, активиращо ензим, който са идентифицирали (HMGCS2), сега е в клинични изпитвания за лечение на стеатотично чернодробно заболяване.
Друга възможна цел, разкрита от новото проучване, е транскрипционен фактор, наречен SOX4, който обикновено е активен само по време на феталното развитие и в малък брой тъкани на възрастни (но не и в черния дроб).
След като изследователите идентифицирали тези промени при мишки, те се опитали да открият дали нещо подобно може да се случва и при хора с чернодробно заболяване. За целта те анализирали данни от проби от чернодробна тъкан, взети от пациенти в различни стадии на заболяването. Те също така изследвали тъкан от хора, които са имали чернодробно заболяване, но все още не са развили рак.
Тези проучвания разкриват подобен модел на този, който изследователите бяха наблюдавали при мишки – експресията на гени, необходими за нормалната чернодробна функция, намалява с времето, докато гените, свързани с незрелите състояния, се увеличават. Освен това, изследователите са открили, че могат точно да предскажат резултатите от преживяемостта на пациентите въз основа на анализ на техните модели на генна експресия.
Пациентите, които са имали по-висока експресия на тези гени, отговорни за клетъчното оцеляване, активирани от диета с високо съдържание на мазнини, са оцелели по-малко време след развитието на тумори.
Изследователите планират да проучат дали някои от промените, които настъпват в отговор на диета с високо съдържание на мазнини, могат да бъдат обърнати чрез връщане към нормална диета или чрез прием на лекарства за отслабване – като GLP-1 агонисти. Те също така се надяват да проучат дали някой от идентифицираните от тях транскрипционни фактори може да бъде добра мишена за лекарства, които биха могли да помогнат за предотвратяване на превръщането на болната чернодробна тъкан в ракова.
„Сега разполагаме с всички тези нови молекулярни мишени и по-добро разбиране на това, което е в основата на биологията, което би могло да ни даде нови ъгли за подобряване на резултатите за пациентите“, пояснява Шалек.
Коментари