Изследователи от клиника „Мейо“ (Mayo Clinic) разработват подход, който може да помогне на CAR-T клетъчната терапия да преодолее един от основните проблеми при лечението на солидни тумори – способността на раковите клетки да променят характеристиките си и да се „скрият“ от имунната система.
В предклинично проучване учените са установили, че лекарства, използвани при напреднал рак на щитовидната жлеза, могат да възстановят белтък върху агресивни туморни клетки. Това отново ги прави разпознаваеми за специално създадени CAR-T клетки. Комбинацията от лекарствата и CAR-T терапията е довела до по-добър контрол върху туморите и по-дълга преживяемост в предклинични модели в сравнение с всеки от двата подхода поотделно.
CAR-T терапията използва собствени Т-клетки на пациента, които се модифицират така, че да разпознават определен белтък, или антиген, върху раковите клетки. След това те се връщат в организма, за да атакуват тумора.
Този подход промени лечението на някои кръвни ракови заболявания, но при солидните тумори резултатите са по-ограничени. Една от причините е, че раковите клетки могат да загубят или да намалят количеството на антигена, който CAR-T клетките трябва да разпознаят. Така туморът става по-труден за откриване и унищожаване.
Екипът на Mayo Clinic се е насочил към рецептора на тиреостимулиращия хормон (TSHR) – протеин, който се открива основно върху клетките на щитовидната жлеза. CAR-T клетките, насочени срещу TSHR, са показали силна противотуморна активност при ракови клетки с високи нива на рецептора.
При анапластичния рак на щитовидната жлеза обаче, който е най-агресивната форма на заболяването, TSHR може да бъде в много ниски количества или изобщо да липсва. Това ограничава ефективността на CAR-T клетките.
Вместо да създават CAR-T клетки, които могат да разпознават още повече различни характеристики на рака, изследователите са потърсили начин да върнат TSHR върху самите туморни клетки.
Те са използвали лекарства, които блокират MAPK сигналния път – траметиниб и дабрафениб, одобрени за лечение на напреднал рак на щитовидната жлеза.
В модели на анапластичен рак на щитовидната жлеза, получени от пациенти, блокирането на MAPK пътя е увеличило количеството на TSHR върху туморните клетки. Когато лекарствата са комбинирани с CAR-T клетки, насочени срещу TSHR, комбинацията е постигнала по-силен контрол над туморите и по-добра преживяемост в сравнение с прилагането на всеки от подходите самостоятелно.
Изследователите са установили също, че MAPK инхибиторите не изглежда да пречат на способността на CAR-T клетките да се размножават и да атакуват раковите клетки. Лекарствата създават временен период, през който CAR-T клетките могат да разпознават туморни клетки, които преди това са успявали да избегнат имунната атака.
След прекратяване на лечението с MAPK инхибитори количеството на TSHR отново намалява. В предклиничните модели обаче две седмици едновременно лечение са били достатъчни, за да се подобри активността на CAR-T клетките.
Изследването е проведено при рак на щитовидната жлеза, но според учените принципът може да има по-широко приложение при други солидни тумори, при които раковите клетки губят мишените, разпознавани от имунотерапията.
Екипът подготвя следващите изследвания, необходими за започване на клинично изпитване от фаза 1 на CAR-T клетки, насочени срещу TSHR. В бъдеще терапията може да бъде изследвана самостоятелно при пациенти, чиито тумори все още произвеждат TSHR, или в комбинация с MAPK инхибитори при тумори, които са загубили този белтък.
Засега резултатите са получени в предклинични модели и предстои да бъде установено дали този подход ще бъде безопасен и ефективен при хора.
Изследването е публикувано в Molecular Cancer.
Коментари